En 1720, la France était sous la régence de Philippe d’Orléans, le cousin du jeune roi Louis XV. Le 25 mai, la peste entra dans le port de Marseille cachée dans les cales d’un bateau arrivant du Proche-Orient.

Chaque navire arrivant dans la rade de Marseille était systématiquement mis en quarantaine. En cas de patente nette, ce qui signifiait aucune trace de peste, les hommes et les biens étaient déposés dans un lazarin, un lieu sécurisé où la marchandises et les hommes ne pouvaient entrer en contact avec le reste de la population, et le bateau était mis en quarantaine sur une île au large de Marseille. Si la patente était brut, c’est à dire soupçon de peste, on isolait le bateau sur l’île de Jarre et on purgeait la marchandise.

Le capitaine Chataud, marin chevronné, était à la barre du Grand-Saint-Antoine. Durant son long voyage, certains membres de l’équipage moururent. En arrivant à Marseille, le capitaine déclara ses morts et donna les certificats provenants des escales précédentes. Le bureau des intendants nota que le capitaine avait donné une patente nette, ce qui n’était pas le cas, le capitaine avait déclaré des morts… Les intendants n’envoyèrent pas le bateau sur l’île de Jarre comme ils auraient du le faire. Il faut dire qu’une quarantaine sévère aurait mis à mal les marchandises, les échevins de la ville étaient eux-même de riches négociants. Entre la ruine et le risque, les échevins avaient choisi le risque !

Malgré les morts suspects du Grand-Saint-Antoine, le 3 juin, le capitaine reçut l’ordre de transférer sa cargaison dans le lazaret sur le continent. Malgré cette protection, les premiers morts se déclaraient. Les marchandises précieuses commençaient à sortir frauduleusement du lieu clos, l’appât d’un gros gain était alléchant. Le 14 juin, les passagers étaient autorisés à rentrer chez eux après avoir été parfumés d’herbes aromatiques en guise de désinfectant. C’est ainsi que la peste envahit la ville.

La maladie se répandait rapidement grâce à la promiscuité des rues de l’époque. Conscients de leur responsabilités, fin juin, des échevins envoyèrent la cargaison sur l’île de Jarre mais il était trop tard. On apprit plus tard qu’ils avaient été averti des morts suspects avant l’entrée du bateau dans le port. Leur décision avait donc été prise en conscience.

Le 9 juillet, un médecin se rendit au chevet d’un enfant et diagnostiqua la peste. Il se rendit à l’Hôtel de Ville pour en informer les autorités mais personne ne bougeait, il ne fallait pas céder à la panique.

Dans la nuit du 21 au 22 juillet 1720, un terrible orage aggrava la situation, les morts se comptaient déjà par dizaine. Certaines élites de Marseille quittèrent la ville et allèrent se réfugier dans les terroirs marseillais. Les échevins, eux, restèrent dans la ville en dépit du danger. L’évêque de Belsunce ainsi que de nombreux prêtres parcouraient les rues pour donner l’extrême onction aux agonisants. La plupart seront contaminés à leur tour. Monseigneur de Belsunce passait ses journées auprès des mourants, il ouvrait à main nues la bouche des malades afin d’y déposer l'hostie. Au début du fléau, quand on l’invita à se mettre à l’abri, il déclarait :

« À Dieu ne plaise que j'abandonne une population dont je suis obligé d'être le père. Je lui dois mes soins et ma vie, puisque je suis son pasteur. »

Cette attitude héroïque marquera la population. A partir du 31 juillet, la ville était totalement fermée sur arrêt du Parlement d’Aix, désormais la mort sévira à huis-clos. Au pic de l’épidémie mille personnes mourraient chaque jour, Marseille avait des airs d’Apocalypse. Les échevins devaient trouver des volontaires pour évacuer les cadavres, les tombereaux ne passaient plus, les rues étaient jonchées de morts. Les forçats furent mis à contribution, en échange de leur aide, ils retrouveraient leur liberté mais très peu en réchappèrent. Le chevalier Roze, édile laïque, en véritable héro, se porta volontaire. Il libéra les bagnards et se mit à leur tête pour nettoyer la ville, il incinéra et enterra les cadavres sous terre. Il en réchappera de justesse.

Le 14 septembre, le régent Philippe d’Orléans mobilisa le conseil du roi et instaura un cordon sanitaire entourant la Provence pour éviter la propagation de l’épidémie, l’armée française était mobilisée. En décembre 1722, la ville était libérée de la peste, elle aura fait 100 000 victimes à Marseille et 220 000 dans toute la Provence. Ce fut la dernière grande peste d’Occident.